Антипрогестагены: препараты, показания к применению, противопоказания

Антипрогестины

Антипрогестины — стероидные соединения, обладающие высокой способностью связываться с клеточными рецепторами прогестерона и предотвращающие, таким образом, их связывание с эндогенным стероидным гормоном.

Первые достижения в изыскании антагонистов прогестерона были получены в лабораториях известных фирм Roussel-Uclaf и Schering AG, где были синтезированы сотни производных Hp-арилстероида, из которых наибольшую распространенность получили: мифепристон (RU 38486), лилопристон (ZK 08734), онапристон (ZK 08200).

В настоящее время антипрогестины’применяются в качестве ингибиторов имплантации, контрацептивных средств, препаратов, применяемых при болезни Иценко—Кушинга.

В большинстве случаев антипрогестины вводятся женщинам в активном репродуктивном возрасте.

Ключевые слова

Для цитирования:

Сергеев П.В., Карева Е.Н., Ткачева Н.Ю., Высоцкий М.М. Антипрогестины. Проблемы Эндокринологии. 1994;40(3):52-54. https://doi.org/10.14341/probl12051

For citation:

Sergheyev P.V., Kareva Y.N., Tkacheva N.Yu., Vysotsky M.M. Antiprogestines. Problems of Endocrinology. 1994;40(3):52-54. (In Russ.) https://doi.org/10.14341/probl12051

Антипрогестины — стероидные соединения, обладающие высокой способностью связываться с клеточными рецепторами прогестерона и предотвращающие, таким образом, их связывание с эндогенным стероидным гормоном.

Первые достижения в изыскании антагонистов прогестерона были получены в лабораториях известных фирм Roussel-Uclaf и Schering AG, где были синтезированы сотни производных Hp-арилстероида, из которых наибольшую распространенность получили: мифепристон (RU 38 486), лило- пристон (ZK 08 734), онапристон (ZK 08 200).

В настоящее время антипрогестины’применяются в качестве ингибиторов имплантации, контрацептивных средств, препаратов, применяемых при болезни Иценко—Кушинга.

В большинстве случаев антипрогестины вводятся женщинам в активном репродуктивном возрасте.

Экспериментальные исследования

Мифепристон оказывает достаточно быстрое действие на многие показатели функционирования репродуктивных органов [8, 26, 37]. Через 3—4 дня введения мифепристона значительно увеличивается масса яичников крыс, что происходит в результате накопления большого количества желтых тел; RU 486 полностью разобщает процессы овуляции и лютеолиза. Гистологически вновь образовавшиеся желтые тела имеют отклонения в развитии, а именно, наблюдаются полости, бляшки, разрывы желтой ткани, образование пузырных фолликулов [2, 31, 44]. Функции желтых тел нарушены — они синтезируют, в основном, не прогестерон, а его физиологически неактивный метаболит 20а-ди- гидропрогестерон [43]. В яичниках крысы могут наблюдаться фолликулярные цисты, которые иногда достигают экстремально больших размеров (2 мм и более) [44].

После 2—4-недельного приема антипрогестина наблюдаются обширные железистые разрастания в молочной железе, развитие альвеол и пролиферация слизистой; обнаруживается большое количество цист до 3 мм в диаметре [21]. Предполагается, что эти эффекты связаны с нарушением про- гестеронзависимой секреции пролактина [40].

PU 486 повышает концентрацию прогестерона в крови (дозозависимый эффект) [23]. Концентрация 17р-эстрадиола в плазме крови при этом варьирует в довольно широких пределах, достигая высоких величин в стадию образования большого количества желтых тел [26].

Одним из ответов на длительное введение мифепристона является корнификация слизистой влагалища крысы, что связано с индукцией митозов базального слоя эпителия влагалища, пролиферацией и гиперплазией верхнего эпителиального слоя и последующей массовой инвазией эпителия лейкоцитами, вызванной увеличением концентрации прогестерона в плазме крови [44].

Введение Р1Л 486 на стадии ранней беременности ведет к предотвращению имплантации плодного яйца, а в более позднюю стадию вызывает аборт [1], стимулируя сократительную активность миометрия [7]. Сокращения матки, вызванные мифепристоном, характеризуются высокой частотой, амплитудой и короткой продолжительностью [24, 27]. Стимулирующее действие RU 486 на сократительную работу матки пытаются объяснить ‘ активацией синтеза протеинов межклеточного контакта [25].

явления антиглюкокортикоидной активности необходимы значительно большие дозы RU 486, чем для проявления его антипрогестинового действия. При этом аффинность RU 486 к глюкокортикоидным рецепторам в опытах in vitro в 3′ раза выше, чем у дексаметазона [2(6].

Антиглюкокортикоидный компонент в действии мифепристона имеет не только метаболические последствия, но и проявляется на фазах циркадного ритма секреции кортизола [22].

ническое (3—6 дней) подавление пополнения рецепторов прогестерона [30].

Взаимодействие антигормон-рецепторного комплекса с хроматином отличается схожей [34] или более высокой аффинностью [3], чем подобное взаимодействие гормон-ре- цепторного комплекса.

Анализ физико-химических свойств антигормон-рецепторного комплекса [34[ выявил его большую электрофоретическую подвижность по сравнению с прогестерон-рецептор- ным комплексом.

Влияние антипрогестинов на синтетическую функцию клеток- мишеней прогестерона

Для изучения молекулярных механизмов действия гестагенов и антигестагенов используют линию клеток опухоли молочной железы человека Т47ПСО, которая не имеет рецепторов для эстрадиола (соответственно резистентна к действию эстрогенов и антиэстрогенов) и богата рецепторами прогестерона [30]. Синтез и экспрессия рецепторов прогестерона в этой клеточной линии не зависят от эстрогенов, что позволяет анализировать действие антипрогестинов в безэстрогенных условиях. Прогестерон в физиологических концентрациях ингибирует пролиферацию Т47ЮСО клеток и увеличивает число рецепторов инсулина на поверхности клеток [30]. RU 486 подавляет прогестининду- цированный синтез и экспрессию рецепторов инсулина, в то же время он ингибирует рост клеточной культуры.

Интересно влияние RU 486 на синтез прогестеронза- висимой мРНК-синтетазы жирных кислот [14], которая в клетках опухоли молочной железы человека регулируется прогестероном на транскрипционном и посттранскрипционном уровнях. KU 486 подавляет транскрипцию мРНК-синтетазы жирных кислот, но, аналогично прогестинам, стабилизирует саму PHK-PAS [14].

Одним из прогестерониндуцированных белков в клетках эндометрия является рецептор простагландина Е2, который необходим для процесса имплантации [3]. РЕ! 486 (7,5 мг/кг) ингибирует синтез рецепторов простагландина Е2 в эндометрии овариэктомированных крыс.

Антиэстрооенный эффект антипрогестинов

Имеются доказательства модифицирующего действия антипрогестинов на эстрогениндуцированные изменения в эндометрии и миометрии. При этом антигестаген не связывается с рецептором эстрадиола [15].

К. Chwolisz и соавт. вводили лиапристон (Z К 98 299) овариэктомированным кроликам, получавшим эстрадиол (3 мг/животное в сутки). Под действием онапристона интенсивность роста матки не изменилась. Однако анализ морфометрических показателей позволил выявить значительное дозозависимое ингибирование эстрогениндуцированного образования желез и дегенеративные изменения железистых клеток в эндометрии. С другой стороны, проявились признаки активации эндометриальной стромы (пролиферация, васкуляризация, эдема) [15].

Примечательно, что те же авторы [15] выявили дозозависимое увеличение концентрации цитозольных рецепторов эстрадиола в матке, а также ядерных рецепторов эстрадиола и мРНК-рецепторов эстрадиола после введения овариэктомированным кроликам онапристона. Увеличение количества рецепторов эстрадиола происходит преимущественно в миометрии и поверхностном эпителии. Добавление прогестерона инвертирует все эффекты действия онапристона на эстрогенную индукцию. Следовательно, онапристон влияет на эффекты эстрадиола через рецепторы прогестерона в отсутствие прогестерона [15].

Читайте также:
Инструкция для Лизобакта при беременности - показания, дозировка, побочные действия

Антиглюкокортикоидный эффект антипрогестагенов

Все антигестагены в большей или меньшей мере обладают антиглюкокортикоидной активностью [4, 35]. Для про-

Клинические исследования

Начало применения антипрогестинов в клинике следует отнести, видимо, к 1982 г., когда исследователи фирмы Roussel-Uclaf (Париж) и швейцарские клиницисты сообщили об успешном использовании RU 486 у беременных [4, 28]. RU 486 выгодно отличается от ранее предложенных анордрина и ORF 9371 минимальной гестагенной и глюкокортикоидной -активностью [11, 32].

К настоящему времени накоплен некоторый опыт применения мифепристона как препарата, регулирующего фертильность. Предложен термин «контрагестив», т. е. препарат, эффективный в прерывании беременности, по аналогии с контрацептивами, нарушающими зачатие (контрацепцию) [6, 10].

Эффективность монотерапии мифепристоном зависит от срока беременности. При длительности аменореи 7—8 нед частота неудачных случаев лечения составляет 30—40 %, а при длительности аменореи 5 нед — 7% [4, 5]. Считают, что надежным параметром оценки эффективности препарата может быть уровень хорионального гонадотропина [39].

К антигестагенным средствам следует отнести также препараты, блокирующие конверсию прегненолона в прогестерон и конкурирующие с прегненолоном за рецепторы. Например, эпостан, который блокирует синтез прогестерона в любом сроке беременности. Назначение препарата пациенткам с аменореей от 5 до 8 нед по 800 мг в день в течение 7 дней прерывает беременность у 84 %. Анализ результатов исследования в зависимости от числа предыдущих беременностей позволил выявить, что у первобеременных положительный результат был получен в 90 % случаев, а у повторно беременных — лишь в 76 %; у 2 пациенток лечение осложнилось кровотечением. Переносимость препарата у всех пациенток была хорошей [17].

Однократный прием RU 486 в дозе 50—800 мг на 6— 8-день фазы секреции вызывает у женщин кровяные выделения в течение 36—72 ч [38, 39]. Кровотечение начинается независимо от высокого уровня эстрадиола и прогестерона в плазме крови [41]. Назначение мифепристона (RU 468) хна фоне искусственно удлиненной введением хорионального гонадотропина фазы секреции также вызывало появление кровяных выделений [18, 19].

Время полураспада мифепристона составляет 24 ч; однократное назначение 200 мг позволяет обеспечить уровень препарата в плазме в пределах 1 мг/мл. Следовательно, эффективного использования препарата можно достигнуть, применяя его не более 1 раза в сутки [29].

В 1973 г. L. Csapo и соавт. [20] выдвинули предположение, согласно которому тонус миометрии во время беременности обеспечивается балансом между супрессором прогестероном и стимулятором простагландином. Основываясь на этом постулате, полагают, что у пациентов, резистентных к лечению мифепристоном, возможна неадекватная продукция простагландинов или сниженная чувствительность матки к их влиянию [41]. Концепция L. Csapo явилась основанием для сочетанной терапии мифепристоном и простагландинами с целью прерывания беременности малых сроков [12, 42].

Введение простагландинов подкожно или во влагалищных суппозиториях в течение 30—48 ч после того, как пациентка получила 600 мг RU 486, привело к прерыванию беременности у 95 % (из ‘ 5000). У 1500 пациенток, получивших одномоментно только 600 мг RU 486, частота полного аборта составила около 80 % [9, [6]. Одновременное применение RU 486 и простагландинов позволяет существенно снизить дозу последних и, следовательно, избежать таких побочных явлений, как тошнота, рвота, диарея [11].

Прерывание беременности малых сроков при использовании простагландинов совместно с мифепристоном по эффективности можно сравнить с методом вакуум-аспирации [13].

На основании предположения, что подъем уровня прогестерона необходим для овуляции, RU 486 назначали с целью подавления фолликулогенеза. Получив данные о низких концентрациях эстрадиола в течение менструального цикла при применении препарата, авторы сделали вывод о возможности использования RU 486 в качестве контрацептива, свободного от эстрогенов [33].

Весьма перспективным путем использования антипрогестинов может стать посткоитальная контрацепция. Например, в случае экспульсии внутриматочных контрацептивов или нарушения правил приема оральных конрацептивов [41].

По имеющимся данным, назначение RU 486 в дозе 5— 20 мг/кг вызывает улучшение состояния больных с синдромом Иценко—Кушинга, что обусловлено антиглюкокортикоид- ной активностью препарата. Следует указать, что используемые в лечении гиперкортицизма дозы RU 486 значительно выше требуемых для проявления антйпрогестативного действия [36].

Заключение

Синтетически получены вещества с антипрогестиновой активностью, относящиеся к группе 1 lfi-арил-стероидов. Среди них следует отметить мифепростон (RU 38486), лило- пристон (ZK 98734), онапристон (ZK 98299) и другие.

Экспериментально показано, что антипрогестины блокируют действие эндогенного прогестерона, изменяя функции репродуктивных органов: в яичниках наблюдается разобщение процессов овуляции и лютеолиза (311, в матке — нарушение имплантации плодного яйца. В клетках-мишенях антигестагены образуют антигормон-рецепторный комплекс, который отличается более высокой аффинностью к хроматину, чем гормон-рецепторный комплекс, что приводит к изменению биосинтеза белков в клетке-мишени. Для антипрогестинов характерны антиэстрогенный и антиглюкокортикоидный эффекты.

В клинике антипрогестины, в первую очередь RU 486, применяются для прерывания беременности (следует считать целесообразным их введение в комбинации с простагландинами), в качестве посткоитальных контрацептивов и для лечения гиперкортицизма.

Несомненный успех использования в клинике и недостаток информации о механизмах действия антигормонов требуют дальнейших исследований их взаимодействия с клетками-мишенями.

Ниша гестагенных контрацептивов: виды, названия и механизм действия

Все гестагенные контрацептивы показаны при кормлении грудью и непереносимости или противопоказаниях к эстрогенам.

ВМС с левоноргестрелом рекомендована для лечения меноррагии: менструальная кровопотеря через 6 месяцев уменьшается – на 71-95 %

После использования ДМПА фертильность восстанавливается достаточно медленно: 20 % женщин не овулируют в первый год после отмены

Мини-пили в первый год использования дают семипроцентную вероятность забеременнеть

Гестагенные контрацептивы нашли широкое применение благодаря хорошей переносимости

Гестагенные противозачаточные широко используются уже более 40 лет. Они имеют несколько форм выпуска: традиционные таблетки (мини-пили), пролонгированные растворы для инъекций (ДМПА), современные имплантаты и внутриматочные терапевтические системы, высвобождающие левоноргестрел. Действие прогестиновых препаратов заключается в ингибировании выброса лютеинизирующего (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), подавлении овуляции, повышении вязкости и уменьшении объема цервикальной слизи, а также предотвращении роста эндометрия. Гестагенные контрацептивы нашли широкое применение благодаря хорошей переносимости, в том числе и ввиду отсутствия эстрогена, а также выраженного противозачаточного и терапевтического ­эффектов.

Читайте также:
Метоклопрамид при беременности: показания, противопоказания, побочные действия

Гормональные имплантаты

Гормональный имплантат представляет собой гестагенсодержащий препарат в форме рентгеноконтрастного имплантата, помещенного в стерильный аппликатор. Имплантат не подвергается биологическому распаду и сохраняет эффективность на протяжении трех лет со дня введения. Гормональный имплантат вводят подкожно, на внутренней стороне ­плеча.

Эффективность сравнима с результатом хирургической стерилизации. В целом частота наступления беременности увеличивается по мере непрерывного применения с 0,2 % в первый год до 1,1 % к пятому ­году.

Преимущества

Длительность эффекта, быстрое восстановление фертильности после ­извлечения.

v_2016_01-02_подбор_лс_1_01.png

v_2016_01-02_подбор_лс_1_02.png

Недостатки

Сложности при введении и извлечении имплантата (при слишком глубоком или неправильном введении возможно повреждение нерва, кроме того, и введение, и выведение достаточно травматичны); побочные эффекты: нарушения менструального цикла, головные боли, изменения настроения, гирсутизм, галакторея, ­акне.

Инъекционный депонированный медроксипрогестерона ацетат (ДМПА)

ДМПА — это суспензия микрокристаллов синтетического прогестина для внутримышечного введения (обычно в ягодицу). Фармакологически активный уровень гормона достигается в течение 24 часов после введения, а концентрация медроксипрогестерона ацетата в сыворотке крови на уровне 1 нг/мл сохраняется в течение всего срока действия одной инъекции ДМПА (3 месяца). Через 7–9 месяцев после введения гормон не определяется в ­крови.

Разовая доза 150 мг подавляет овуляцию у большинства женщин на 14 недель, приводит к относительной ­гипоэстрогении.

Эффективность ДМПА чрезвычайно высокая, в течение первого года применения вероятность наступления беременности не превышает 0,3 %.

Преимущества

Уменьшение выраженности дисменореи, снижение риска развития рака яичников и эндометрия, возможность применения для женщин, которым противопоказаны препараты эстрогенов. Безопасность для кормящих ­матерей.

v_2016_01-02_подбор_лс_1_03.png

Недостатки

Нарушение менструального цикла (у 50 % женщин в течение первого года использования возникает аменорея), персистирующие нерегулярные кровотечения, увеличение веса [2]. Возможно медленное восстановление фертильности вследствие длительного выведения из организма: около 70 % женщин беременеют в течение 12 месяцев после отмены ДМПА и почти 90 % — в течение 24 месяцев. Побочные эффекты (повышение массы тела, депрессия и нарушения менструального цикла) могут продолжаться в течение года после введения ДМПА. У 20 % женщин овуляция не возобновляется в течение 12 месяцев после применения препарата [3]. Кроме того, применение ДМПА ассоциируется с потерей плотности костной ткани, однако эти изменения обратимы после отмены препарата [4].

Из истории гестагенных контрацептивов

В середине 60‑х годов прошлого века уже было достоверно известно, что низкие дозы гестагенов могут предотвращать беременность. В 1967 году компания «Апджон» представила первый гестагенный контрацептив — гормональный противозачаточный препарат длительного действия ДМПА. Его ждала непростая судьба: на протяжении двух десятилетий периодически «всплывала» информация о возможном канцерогенном действии. И хотя предположения о повышении риска развития рака на фоне приема опровергались в клинических испытаниях, в США ДМПА долгое время оставался вне закона.

Только в 1992 году, когда контрацептив покорил 90 стран мира, Американское управление по контролю за качеством лекарств FDA одобрило заявку на его регистрацию в ­США.

В то время как в лабораториях «Апджон» создавался инъекционный противозачаточный гестаген, мексиканец Джош Мартинез-Манатоу изучал противозачаточную активность перорального низкодозированного гестагена хлормадинона ацетата. В 1966 году он опубликовал работу, доказывающую эффективность приема per os хлормадинона ацетата в качестве контрацептива. Однако первый мини-пили был зарегистрирован FDA только в 1972 году. Им стал препарат, содержащий 0,35 мг норэтистерона. Уже через год появился низкодозированный препарат, в состав которого входил норгестрел в дозировке 0,075 ­мг.

Следующей новинкой в ряду гестагенных контрацептивов оказалась ВМС. Мало кто знает, что прототипом современной системы с левоноргестрелом была ВМС, высвобождающая прогестерон. Препарат под названием «Прогестасерт» предложил финский врач Джоуни Валтери Тапани в 1976 году. Основанием для его разработки стали исследования американца Антонио Скомменга, открывшего, что внутриматочное введение прогестерона оказывает противозачаточный эффект. Срок жизни этого препарата оказался недолгим — через год после выхода на рынок Прогестасерт исчез с рынка. Замена ему появится лишь в 2000 году, когда FDA зарегистрирует ВМС с ­левоноргестрелом.

В 1983 году в аптеках Финляндии впервые в мире начал продаваться имплантат с левоноргестрелом — ­«Норплант».

После подкожного введения имплантат сохранял эффективность на протяжении пяти лет. Производство «Норпланта» было остановлено только в 2008 ­году.

Внутриматочная терапевтическая система

Препарат представляет собой ВМС, которая высвобождает левоноргестрел в дозировке 20 мкг в сутки. Гестаген обнаруживается в крови уже через час после установки ВМС, а максимальная концентрация достигается через 2 недели. Длительность действия — 5 лет со дня ­установки.

Индекс Перля внутриматочной терапевтической системы составляет 0–0,2.

Преимущества

FDA рекомендует применять ВМС с левоноргестрелом для лечения меноррагии: менструальная кровопотеря на фоне применения препарата через 3 месяца уменьшается на 62–94 %, а через 6 — на 71–95 %. После удаления системы фертильность быстро восстанавливается: 89 из 100 женщин в возрасте до 30 лет беременеют в течение 1 года [5].

Недостатки

Побочные эффекты: головная боль, боль в животе, мажущие кровянистые выделения, олигоменорея, аменорея, ­вульвовагинит.

Противопоказания

К противопоказаниям, общим для всех гестагенсодержащих ГК, присоединяются еще несколько заболеваний: ВЗОМТ, цервицит, дисплазия шейки матки, аномалии матки (в том числе фибромиомы, деформирующие полость матки), а также состояние после септического аборта в течение последних 3 ­месяцев.

Пероральные гестагены (мини-пили)

Мини-пили пьют начиная с первого дня менструации каждый день без перерывов. После 28‑й таблетки из одной упаковки начинают с 1‑й таблетки следующей упаковки. Время приема таблетки выбирают за 4–6 часов до наиболее вероятного времени полового ­контакта.

Гестагенные оральные контрацептивы подавляют овуляцию (в разных циклах неравномерно), блокируют выработку ФСГ и ЛГ, увеличивают вязкость шеечной слизи; сокращают число и размер желез эндометрия, что приводит к его атрофии; уменьшают подвижность ресничек в маточных трубах, замедляя скорость передвижения яйцеклетки (с последним связан повышенный риск внематочной ­беременности).

Максимальный уровень прогестина в сыворотке достигается через два часа после приема препарата. В течение суток действующее вещество полностью ­метаболизируется.

Читайте также:
Вобэнзим при беременности - инструкция, применение, побочные действия

Наибольшая эффективность мини-пили достигается при регулярном применении. Вероятность наступления беременности в течение первого года использования может достигать 7 %.

Преимущества

Отсутствие побочных эффектов, свойственных препаратам эстрогена; эффективность при дисменорее, снижение менструальной кровопотери, уменьшение выраженности предменструального синдрома (ПМС), возможность быстрого восстановления фертильности после ­отмены.

v_2016_01-02_подбор_лс_1_04.png

Недостатки

Существенная зависимость эффекта от комплаентности: пропуск или поздний прием очередной таблетки значительно снижает эффективность. Если временной разрыв между приемом таблеток составляет 27 часов или больше, необходимо использовать дополнительные меры контрацепции. Возможны межменструальные кровотечения, кровянистые выделения, аменорея, головная боль, чувствительность ­груди.

  • повышение артериального давления
  • тромбоэмболия
  • кровотечения «прорыва»
  • головная боль, ­мигрень.

Все гестагенные контрацептивы показаны при кормлении грудью и непереносимости или противопоказаниях к эстрогенам. Они могут применяться уже через шесть недель после родов у кормящих матерей и сразу после родов у тех пациенток, которые не кормят грудью. Прогестиновые контрацептивы не снижают лактации и не влияют на развитие ­ребенка.

Эстрогены, гестагены; их гомологи и антагонисты

Естественными фолликулярными гормонами являются образуемые яичниками эстрадиол, эстрон и эстриол. Эти гормоны называют эстрогенами в связи с тем, что они вызывают у кастрированных самок животных течку (эструс).

Вместе с гормоном желтого тела фолликулярные гормоны участвуют в регуляции менструального цикла и функции деторождения. Во время беременности выработка фолликулярных гормонов значительно усиливается и большие их количества выделяются с мочой.

По современным данным, в соответствующих органах (органы-мишени) существуют специализированные рецепторы для эстрогенов, через взаимодействие с которыми реализуются их эффекты.

При введении в организм эстрогенные препараты (природного и синтетического происхождения) вызывают специфическое эстрогенное действие: пролиферацию эндометрия, стимулируют формирование матки и вторичных женских половых признаков, особенно при их недоразвитии, смягчают и устраняют общие расстройства (остеопороз, атеросклероз, атрофия кожи и слизистых мочеполовой системы), возникающие в организме женщин на почве недостаточности половых желез в климактерическом периоде или после гинекологических операций (овариоэктомии). Эстрогены участвуют в образовании и поддержании прочности костной ткани, снижают ее резорбцию, нормализуют баланс между остеобластами и остеокластами (те и другие клетки содержат рецепторы эстрогенов). Поэтому нарушение продукции эстрогенов в организме (в менопаузе, при овариоэктомии и др.) сопровождается усилением резорбции костной ткани, развитием остеопороза и повышением ломкости костей.

Эстрогенные препараты применяют при патологических состояниях, связанных с недостаточной функцией яичников: при первичной и вторичной аменорее, вторичной половой недостаточности, гипоплазии полового аппарата и вторичных половых признаков, при климактерических или посткастрационных расстройствах, для профилактики и лечения остеопороза в период менопаузы, при бесплодии, слабости родовой деятельности, переношенной беременности и др. Иногда их назначают также при гипертонической болезни у женщин в климактерическом периоде и при спазмах периферических сосудов.

Эстрогены оказывают гипохолестеринемическое действие, однако их использование для лечения и профилактики атеросклероза у мужчин осложняется тем, что при длительном применении возникают явления феминизации. Так как эстрогены вызывают пролиферативные изменения в эндометрии для его защиты от гиперплазии при проведении гормональной заместительной терапии у женщин с интактной маткой необходимо в течение 10–12 дней каждого цикла лечения в постменопаузе добавлять гестаген (Климонорм, Дивина и др.), а в постменопаузе при непрерывном приеме назначать ежедневно комбинацию эстрогена с гестагеном.

Прием эстрогенных препаратов должен проводиться под тщательным врачебным наблюдением. Эстрогенные препараты противопоказаны женщинам при злокачественных и доброкачественных новообразованиях половых органов, молочных желез и других органов (в возрасте до 60 лет), при мастопатии, эндометрите, склонности к маточным кровотечениям, а также в гиперэстрогенной фазе климактерического периода.

Эффекты эстрогенов ослабляются антиэстрогенами. Препараты этой группы специфически связываются с эстрогенозависимыми рецепторами (рецепторами эстрогенов ) в гипоталамусе и яичниках. В малых дозах они усиливают секрецию гипофизарных гонадотропинов (пролактина, фолликулостимулирующего и лютеинизирующего гормонов) и стимулируют овуляцию, то есть оказывают умеренное эстрогенное действие, которое клинически проявляется только при недостаточности эндогенных эстрогенов. Однако при высоком уровне эстрогенов эти препараты вызывают противоположный эффект. Уменьшая уровень циркулирующих эстрогенов, угнетающих в больших концентрациях инкрецию гонадотропинов, они способствуют увеличению секреции последних. В больших дозах антиэстрогены тормозят секрецию гонадотропинов. Гестагенной и андрогенной активностью они не обладают.

Гестагены (гормоны, продуцируемые яичниками) по механизму обратной связи блокируют секрецию гипоталамических факторов высвобождения лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов, угнетают образование гипофизом гонадотропных гормонов и тормозят овуляцию.

Показаниями к применению гестагенов являются нарушения функции яичников, связанные с недостаточностью желтого тела, дисфункциональные маточные кровотечения, нарушения менструального цикла (аменорея, олигоменорея, альгоменорея) и др.

На основе гестагенов и эстрогенов (а также андрогенных и антиандрогенных препаратов, с добавлением в некоторых случаях веществ из других фармакологических групп) создано большое количество комбинированных лекарственных средств, в т.ч. «антиклимактерических» и препаратов для лечения онкологических заболеваний. Необходимо учитывать, что наряду с основным действием они могут оказывать побочные эффекты, свойственные входящим в их состав компонентам.

Гормональные препараты, содержащие гестагены, эстрогены или их сочетания применяют также в качестве пероральных контрацептивов.

Использование гестагенов в качестве контрацептивных средств основано на их способности блокировать высвобождение рилизинг-факторов (лютеинизирующего и фолликулостимулирующего) гипоталамуса, угнетать секрецию гипофизом гонадотропных гормонов и тормозить овуляцию. При сочетанном применении гестагенов с эстрогенами надежность контрацепции увеличивается. Наряду с влиянием на гонадотропную функцию определенную роль в контрацептивном эффекте играют другие факторы (например изменения химизма влагалищной среды и повышение вязкости шеечной слизи, тормозящие подвижность сперматозоидов, или эндометрия, затрудняющие имплантацию яйцеклетки, и др.). Современные пероральные контрацептивы делят на группы:

а) монофазные гестаген-эстрогенные препараты (Логест, Жанин, Ригевидон, Минизистон и др.);

б) двух- и трехфазные гестаген-эстрогенные препараты (Триквилар, Три-регол и др.);

в) моногормональные гестагенные препараты — мини-пили (Чарозетта).

Гестагенными компонентами гестаген-эстрогенных контрацептивов являются левоноргестрел, гестоден, диеногест и другие синтетические гестагены, превосходящие по активности прогестерон и действующие на уровне рецепторов без предварительных метаболических превращений, а эстрогенным компонентом является этинилэстрадиол — высокоэффективное пероральное эстрогенное средство.

Монофазные препараты назначают также при эндометриозе, дисфункциональных маточных кровотечениях, аменорее, предменструальном, климактерическом синдроме и других гинекологических заболеваниях.

Читайте также:
Пимафуцин при беременности - инструкция по применению, аналоги

Наличие у такого гестагена как ципротерона ацетат антиандрогенных свойств позволило разработать гормональный комбинированный препарат Диане−35, который показан для женщин нуждающихся в предохранении от нежелательной беременности и страдающих андрогензависимыми заболеваниями (акне, гирсутизм, себорея, андрогенетическая алопеция).

Двух-, трехфазные препараты выпускаются в виде набора таблеток с разными количествами гестагена и эстрогена и принимаются «календарно», соответственно физиологическому течению менструального цикла. Трехфазные препараты обычно назначают в том случае, если при использовании монофазных гормональных контрацептивов отсутствует кровотечение отмены или возникает прорывное кровотечение.

Мини-пили содержат минимальные количества гестагена, необходимого для контрацепции; их назначают в основном при наличии противопоказаний к применению комбинированных гестаген-эстрогенных препаратов. Еще более низкое количество гормона попадает в организм, если использовать внутриматочную гормоновысвобождающую систему, из которой непосредственно в полость матки выделяется ежедневно 20 мкг левоноргестрела.

Если эффект пероральных контрацептивов развивается при непрерывном их применении в течение определенного времени и надежность контрацепции во многом зависит от тщательного соблюдения схемы приема, то внутриматочная система с гестагеном (Мирена) гарантирует контрацептивный эффект сравнимый со стерилизацией.

Мифепристон – инструкция по применению

Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая – 30,0 мг, крахмал кукурузный – 84,5 мг, кремния диоксид коллоидный – 3,0 мг, кросповидон – 17,5 мг, повидон – 12,0 мг, магния стеарат – 3,0 мг.

Описание

Таблетки круглой, двояковыпуклой формы от светло-желтого до светло-желтого с зеленоватым оттенком цвета, с риской на одной стороне.

Фармакотерапевтическая группа

Код АТХ

Фармакодинамика:

Мифепристон – синтетическое стероидное антипрогестагенное средство (блокирует действие прогестерона на уровне рецепторов) гестагенной активностью не обладает. Отмечен антагонизм с глюкокортикостероидами (ГКС) за счет конкуренции на уровне связи с рецепторами.

Повышает сократительную способность миометрия стимулируя высвобождение интерлейкина-8 в хориодецидуальных клетках повышая чувствительность миометрия к простагландинам (для усиления эффекта применяют в сочетании с синтетическим аналогом простагландина). В результате действия препарата происходит десквамация децидуальной оболочки и экспульсия плодного яйца.

Фармакокинетика:

После однократного приема внутрь в дозе 600 мг максимальная концентрация мифепристона 198 мг/л достигается через 13 часа. Абсолютная биодоступность составляет 69%.

В плазме крови мифепристон на 98% связывается с белками: альбумином и кислым альфа1-гликопротеином.

Метаболизм мифепристона происходит при “первичном” прохождении через печень путем N-деметилирования и гидроксилирования с образованием трех основных метаболитов.

После фазы распределения выведение сначала происходит медленно концентрация уменьшается в 2 раза между 12-72 часами затем более быстро. В плазме крови не определяется на 11 день. Мифепристон выводится в основном через кишечник. Период полувыведения составляет 18 часов.

Показания:

Медикаментозное прерывание развивающейся маточной беременности на ранних сроках (длительность аменореи не более 42 дней) при совместном применении с аналогом простагландина.

Подготовка и индукция родов при доношенной беременности.

Противопоказания:

Для всех показаний:

– наличие в анамнезе повышенной чувствительности к мифепристону и/или к любому другому компоненту препарата;

– острая или хроническая почечная и/или печеночная недостаточность;

– длительный прием глюкокортикостероидов (ГКС);

– анемия (содержание гемоглобина менее 100 г/л);

– бронхиальная астма тяжелая форма;

– острые воспалительные заболевания половых органов;

– миома матки больших размеров;

– нарушения гемостаза (в том числе предшествующее лечение антикоагулянтами);

– наличие тяжелой экстрагенитальной патологии;

– курение у женщин старше 35 лет без предварительной консультации терапевта.

Для медикаментозного прерывания беременности:

– подозрение на внематочную беременность;

– беременность не подтвержденная клинико-лабораторно;

– беременность сроком более 42 дней аменореи;

– беременность наступившая на фоне применения внутриматочного контрацептива (ВМК) (до его удаления) или после отмены гормональных контрацептивных средств;

– противопоказания к применению мизопростола.

Для подготовки и индукции родов при доношенной беременности:

– гестоз тяжелой степени;

– недоношенная или переношенная беременность;

– предлежание или отслойка плаценты;

– несоответствие размеров головки плода и таза женщины;

– аномальное положение плода;

– кровянистые выделения из половых путей неясной этиологии;

– тяжелые формы гемолитической болезни плода.

С осторожностью:

С осторожностью применяют при хронических обструктивных болезнях легких бронхиальной астме артериальной гипертензии нарушениях ритма сердца хронической сердечной недостаточности миоме матки.

Беременность и лактация:

Мифепристон применяется в период беременности только с целью ее прерывания или для подготовки и индукции родов при доношенной беременности.

Мифепристон может проникать в грудное молоко. При медикаментозном аборте – грудное вскармливание следует прекратить на 14 дней от даты приема препарата.

Применение мифепристона для подготовки родов не влияет на последующую лактацию.

Способ применения и дозы:

Для медикаментозного прерывания беременности: 600 мг (3 таблетки по 200 мг) или 200 мг (1 таблетку) препарата Мифепристон принимают внутрь однократно в присутствии врача запивая 100 мл воды (через 1-15 ч после легкого завтрака). Пациентка должна находиться под наблюдением медицинского персонала по крайней мере в течение 2-х часов после приема мифепристона. Через 36-48 часов после приема мифепристона назначают синтетический аналог простагландина – мизопростол внутрь в дозе 400 мкг. Пациентка должна находиться под наблюдением медицинского персонала по крайней мере в течение 3-х часов после применения мизопростола.

Для подготовки и индукции родов при доношенной беременности: внутрь однократно препарат Мифепристон в дозе 200 мг (1 таблетка) в присутствии врача. Через 24 часа повторный прием препарата Мифепристон в дозе 200 мг. Через 48-72 часа проводится оценка состояния родовых путей и по необходимости вводят простагландины или окситоцин.

Побочные эффекты:

Со стороны нервной системы: редко – головная боль головокружение.

Со стороны психики: беспокойство бессонница.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто – тошнота рвота диарея.

Со стороны кожи и подкожных тканей: редко – сыпь на коже крапивница эритро-дермия эритема.

Со стороны иммунной системы: очень редко – отек Квинке.

Со стороны половых органов и молочной железы: субинволюция матки лохиометра; очень часто – дискомфорт и боль внизу живота; часто – обострение воспалительных заболеваний матки и придатков кровянистые выделения из половых путей; очень редко – токсический шок.

Читайте также:
Нафтизин при беременности НЕЛЬЗЯ - аналоги препарата для беременным

Со стороны сосудов: не часто – артериальная гипотензия обморок.

Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: боли в нижних конечностях.

Со стороны крови и лимфатической системы: анемия.

Общие расстройства: редко – судороги недомогание лихорадка “приливы”.

Передозировка:

В случаях передозировки препарата может наблюдаться надпочечниковая недостаточность. Специфического антидота нет следует проводить симптоматическое лечение включая введение дексаметазона.

Взаимодействие:

Исследования взаимодействия мифепристона не проводились. Учитывая что в метаболизме мифепристона принимает участие CYP3A4 не исключено что кетоконазол итраконазол эритромицин грейпфрутовый сок при совместном применении могут повышать концентрацию мифепристона в плазме крови. Рифампицин дексаметазон препараты зверобоя продырявленного фенитоин фенобарбитал карбамазепин при совместном применении могут снижать концентрацию мифепристона в плазме крови. Следует соблюдать осторожность при совместном применении мифепристона с препаратами являющимися субстратами CYP3A4 (в том числе и лекарственными средствами для общей анестезии) в виду возможного повышения концентрации их в плазме крови и длительности такого взаимодействия.

Не рекомендуется одновременный прием нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) в течение 8-12 дней после применения мифепристона.

При одновременном применении мифепристона и ГКС необходимо увеличить дозу последних.

Особые указания:

Для прерывания беременности препарат должен применяться только в медицинских акушерско-гинекологических учреждениях относящихся к государственной системе здравоохранения а также в учреждениях муниципальной и частной собственности имеющих лицензии на данный род деятельности и соответствующим образом подготовленные врачебные кадры и необходимое оборудование.

При прерывании беременности пациентки должны быть проинформированы о необходимости сочетать применение мифепристона с применением простагландинов; необходимости повторного посещения в течение 14-21 дней после приема мифепристона для подтверждения полного изгнания плодного яйца (клиническое обследование УЗИ органов малого таза и определение концентрации Р-ХГЧ в плазме крови); о том что в случае неэффективности применения препарата на 14 день (неполный аборт или продолжающаяся беременность) беременность необходимо прервать оперативным путем (возможность возникновения врожденных пороков развития у плода); о снижении эффективности метода с увеличением возраста женщины; о возможности длительных кровянистых выделений из влагалища (в среднем около 12 дней и более после приема мифепристона) вплоть до обильного кровотечения (в связи с этим не рекомендуется ездить в дальние поездки до тех пор как будет подтвержден полный аборт). Женщина должна получить четкие указания куда ей обращаться в случае возникновения обильного кровотечения или каких-либо других проблем. Продолжающиеся кровянистые выделения из влагалища могут свидетельствовать о неполном аборте или недиагностированной эктопической беременности для исключения данных состояний должно быть проведено соответствующее обследование и лечение. В случае тяжелого кровотечения (в 14% случаев) может потребоваться выскабливание полости матки с гемостатической целью в связи с этим особое внимание следует уделять пациенткам с нарушениями гемостаза и анемией. Решение о применении препарата в таких случаях должно приниматься совместно со специалистами в зависимости от типа нарушения гемостаза и степени выраженности анемии. Результаты клинических сравнительных исследований применения мифепристона в дозе 600 мг или 200 мг однократно в сочетании с мизопростолом 400 мкг внутрь для прерывания беременности на ранних сроках не исключают несколько более высокий риск продолжения беременности при применении мифепристона в дозе 200 мг однократно.

Очень редко были зарегистрированы случаи эндометрита вызванного Clostridium sordellii или кишечной палочкой осложнившегося токсическим шоком с летальным исходом протекающего без лихорадки и других клинических проявлений инфекции после медикаментозного аборта с применением мифепристона и последующего не разрешенного интравагинального введения таблеток мизопростола для перорального применения. Врач-гинеколог должен знать о таком потенциально возможном смертельном осложнении.

Применение препарата требует проведения профилактики резус-аллоиммунизации и других общих мероприятий сопутствующих аборту.

В случае беременности наступившей на фоне ВМК его необходимо удалить до начала применения мифепристона. Пациенткам с искусственными сердечными клапанами или инфекционным эндокардитом при применении мифепристона следует проводить профилактическое лечение антибиотиками.

В случае подозрения на развитие острой надпочечниковой недостаточности рекомендуется введение дексаметазона (из расчета: на 400 мг мифепристона – 1 мг дексаметазона). В связи с антиглюкокортикостероидной активностью мифепристона эффективность долгосрочной терапии ГКС в том числе ингаляционными у пациенток с бронхиальной астмой может быть снижена в течение 3-4 дней после приема мифепристона. У таких пациенток требуется коррекция терапии ГКС.

Возможно снижение эффективности метода медикаментозного аборта при совместном применении с НПВП в том числе и с ацетилсалициловой кислотой из-за анти-простагландинового действия последних. Ограниченные данные показывают отсутствие отрицательного влияния на действие мифепристона и аналога простагландина и клиническую эффективность медикаментозного прерывания беременности при одновременном назначении НПВП в день применения аналога простагландина.

Редкие но серьезные осложнения со стороны сердечно-сосудистой системы были зарегистрированы после внутримышечного введения аналога простагландина. В связи с этим следует относиться с особой осторожностью к пациенткам с факторами риска развития или установленными сердечнососудистыми заболеваниями. Во время приема и в течение 3 часов после приема простагландина пациентка должна находиться в лечебном учреждении для того чтобы не пропустить возможные острые состояния вызванные применением простагландина.

Чтобы избежать потенциального негативного воздействия мифепристона на последующую беременность рекомендуется исключить возможность наступления беременности во время следующего менструального цикла. После применения мифепристона следует как можно раньше использовать надежные методы контрацепции.

Влияние на способность управлять трансп. ср. и мех.:

Исследований влияния препарата Мифепристон на способность управлять транспортными средствами и механизмами не проводилось однако учитывая профиль возможных побочных эффектов препарата (головокружение артериальная гипотензия обморок) следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и другой деятельности требующей быстроты психомоторных реакций и концентрации внимания.

Форма выпуска/дозировка:

Упаковка:

По 1 или 3 таблетки в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой. По 1 или 3 контурных ячейковых упаковок вместе с инструкцией по медицинскому применению помещают в картонную пачку.

Антипрогестагены: препараты, показания к применению, противопоказания

М. В. Майоров, Женская консультация городской поликлиники № 5, г. Харьков

«Non quaerit aeger medicum eloquentem, sed sanantem»

(«Больной ищет не красноречивого врача, а способного вылечить», лат.)

После того как Fraenkel в 1903 г. установил значение желтого тела для имплантации яйцеклетки и поддержания беременности, в 1929 г. появилось сообщение о действии экстракта из желтого тела на слизистую матки. В 1934 году были выяснены химическое строение и синтез действующего вещества, названного прогестероном, а в 1935 г. за разработку методики его синтеза A. Butenandt и его группа были удостоены Нобелевской премии. Само название этого гормона второй фазы менструального цикла отражает основную точку его приложения в организме: «pro gestatio» («для беременности»).

Читайте также:
Маалокс во время беременности: показания, противопоказания, побочные эффекты

Физиологический эффект прогестерона заключается, в первую очередь, в секреторной трансформации эндометрия. Он тормозит вызванную эстрогенами пролиферацию слизистой, стимулирует секрецию эндометриальными железами богатой гликогеном слизи и путем разрыхления субгландулярной стромы подготавливает слизистую к имплантации бластоциста. Другой важный механизм действия прогестерона — обеспечение «покоя» миометрию посредством понижения его чувствительности к окситоцину (так называемый «эффект поддержания беременности»). Вне беременности прогестерон синтезируется в основном желтым телом. За сутки оно секретирует до 25 мг прогестерона. При беременности активность желтого тела на ранней стадии эмбриогенеза поддерживает трофобласт, который продуцирует хорионический гонадотропин человека (ХГЧ). Под действием ХГЧ желтое тело синтезирует и секретирует прогестерон в достаточном, чтобы предотвратить отторжение эндометрия, количестве. В противном случае отторжение произойдет через 10–12 суток после овуляции (А. Я. Сенчук, Б. М. Венцковский и др.).

В результате действия прогестерона не сужаются спиральные артерии и не некротизируется эндометрий с последующей менструацией. При нормальных условиях течения беременности трофобласт трансформируется в синцитиотрофобласт, превращающийся в фетоплацентарную систему. В течение первых 8–10 недель хорион продуцирует большое количество ХГЧ, все сильнее стимулируя желтое тело, повышающее в ответ на это секрецию прогестерона. Продукция прогестерона плацентой начинается с 8–10 недель и с этого времени течение беременности перестает всецело зависеть от желтого тела. Она не прерывается даже после удаления яичников! Содействие оказывают и надпочечники, кора которых осуществляет дополнительную продукцию прогестерона. Поступая в кровь, прогестерон связывается с альбумином и транспортным белком транскортином, метаболизируется в печени путем связывания с глюкуроновой и серной кислотами (основные метаболиты — прегнандиол и прегнанолол), а затем выводится с мочой.

Биологические эффекты прогестерона при беременности весьма многообразны: торможение продукции ФСГ, блокирующее рост новых фолликулов, усиление васкуляризации эндометрия и пролиферации и секреторной деятельности желез эндометрия, в результате чего в секрете возрастает концентрация липидов и гликогена, необходимых для развития эмбриона, ингибирования опосредованной через Т-лимфоциты реакции отторжения тканей, задержка в организме натрия и воды, выраженный пирогенный эффект. В I триместре беременности прогестерон снижает порог возбудимости мышечных волокон, что в совокупности с повышением тонуса гладкомышечных волокон шейки матки способствует вынашиванию беременности. Во II и III триместрах высокий уровень прогестерона тормозит сократительную деятельность матки благодаря β-адренорецепторному ингибирующему эффекту, который приводит к угнетению спонтанной и индуцированной активности миометрия. Прогестерон является предшественником стероидных гормонов плода в период беременности, а также эстрогенов, андрогенов, альдостерона и некоторых других гормонов коры надпочечников. Однако и прогестерон, и его ближайшие аналоги, состоящие из 20 углеродных атомов, не проявляют ни эстрогенной, ни андрогенной активности (для прогестерона, напротив, характерна антиэстрогенная активность).

Еще не так давно гестагены воспринимались только как гормоны, способствующие имплантации оплодотворенной яйцеклетки в эндометрий и вынашиванию беременности, в связи с чем применялись в основном для лечения угрозы прерывания беременности. Изучение процессов синтеза и метаболизма половых стероидных гормонов, экспрессии рецепторов к этим гормонам в различных органах и тканях, особенностей взаимодействия стероидов с этими рецепторами обеспечило раскрытие механизмов развития ряда дисгормональных заболеваний у женщин и создание лекарственных средств, обладающих необходимыми терапевтическими свойствами. Так, дефицит прогестерона зачастую имеет место при бесплодии и невынашивании беременности и, соответственно, именно эти патологические состояния, в первую очередь, являются показанием к применению прогестагенов. Относительный или абсолютный дефицит прогестерона обусловливает развитие гиперпролиферативных процессов эндометрия, поэтому именно гиперпластические процессы, а также состояния с высоким риском их развития являются второй по значимости группой показаний к применению прогестагенов (Т. Ф. Татарчук, Я. П. Сольский, 2003).

В настоящее время сформулированы основные показания к применению прогестагенов в гинекологической практике [16, 17]:

  • гиперпластические процессы эндометрия;
  • эндометриоз;
  • миома матки;
  • протекторное воздействие на эндометрий при заместительной гормональной терапии (ЗГТ);
  • профилактика «синдрома вспышки» при применении агонистов ГнРГ (по данным литературы, отмечается в 10–15% случаев за счет кратковременного повышения уровня эстрогенов на 10–12-й день после 1-й инъекции агониста и проявляется в виде межменструальных кровянистых выделений и некоторого усиления болей при эндометриозе);
  • альгодисменорея;
  • предменструальный синдром;
  • некоторые виды дисгормональных заболеваний молочных желез (ДЗМЖ).

В арсенале врача в последнее время имеется достаточно большой выбор препаратов, обладающих прогестагенным действием, но различающихся как химической структурой, так и особенностями биологических эффектов. Это предопределяет необходимость дифференцированного подхода к выбору конкретного препарата при той или иной патологии с учетом индивидуальных особенностей каждой пациентки.

Спектр прогестагенов, применяемых в клинической практике, включает природные и синтетические препараты [17]:

1. Натуральный прогестерон: для парентерального применения (мази, гели, инъекции) и для перорального применения (микронизированный — утрожестан)

2. Синтетические прогестагены:

а) сходные по структуре с прогестероном:

  • ацетилированные (медроксипрогестерона ацетат, мегестрола ацетат, ципротерона ацетат, хлормадинона ацетат, медрогестон);
  • неацетилированные (дидрогестерон — дуфастон);

— непрегнановые производные (демегестон, промегестон, номегестрола ацетат);

б) сходные по структуре с тестостероном:

  • эстрановые производные (норэтиндрон — примолют-нор, норэтинодрел, линестенол, норэтиндрона ацетат, этинодиола диацетат)
  • гонановые производные (левоноргестрел, дезогестрел, гестоден, норгестимат);

Имеющиеся в достаточном ассортименте синтетические прогестагены, классифицируемые по строению исходной стероидной молекулы, из которой их получают, обладают различной способностью связываться с различными рецепторами и различным спектром гормональных эффектов (табл. 1).

Таблица 1. Спектр гормональных эффектов прогестагенов (Donald P.M cDonnel, 2000; OettelM., SchillingerE., 1999; YenS. S. C. et al., 1999)

Дифференцированные подходы к применению прогестагенов определяются:

  • взаимодействием со специфическими прогестероновыми рецепторами (табл. 2 и 3);
  • взаимосвязью с неспецифическими рецепторами — андрогенов, эстрогенов, кортизола, альдостерона;
  • влиянием на энзимы, участвующие в метаболизме стероидов.
Читайте также:
Дротаверин при беременности на разных сроках - инструкция по применению, аналоги

Таблица 2. Степень сродства различных прогестагенов к рецепторам прогестерона в матке (Прилепская В. Н. (ред.) «Гормональная контрацепция», М., 1998)

Таблица 3. Минимальная доза прогестагена, оказывающая эффект на эндометрий

Достижение максимального эффекта в лечении тех или иных патологических состояний при минимальном нежелательном системном воздействии лекарств на организм всецело зависит от правильного выбора препарата, оптимальной дозы и режима его введения в каждом конкретном случае. Подавление митотической активности эндометрия, необходимое при лечении гиперпластических процессов эндометрия, а также для профилактики его гиперпролиферации при проведении эстроген-заместительной терапии обеспечивается за счет следующих фармакологических свойств прогестагенов: стромальной супрессии эндометрия, снижения активности эстрогенных рецепторов на ядерной мембране, увеличения продукции эстрадиолконвертирующих энзимов, угнетения инкорпорации тимидина клетками эндо- и миометрия и снижения их чувствительности к эстрогенам, угнетения матричных металлопротеиназ-ферментов, обеспечивающих процессы ремоделирования в тканях с физиологическим отторжением — в эндометрии. Это особенно важно для предупреждения гетеротопической имплантации эндометрия при лечении и профилактике эндометриоза (Т. Ф. Татарчук и соавт., 2003).

Режимы, схемы применения и пути введения различных прогестагенов (табл. 4) определяются биологическими эффектами различных доз препаратов, имеющимися данными о чувствительности к прогестагенам эпителия и стромы эндометрия в различные фазы менструального цикла и, соответственно, той целью, которую ставит перед собой врач, назначая лечение патологического состояния с непременным учетом патогенеза.

Так как гестагены обычно назначаются более-менее длительными курсами, следует обязательно учитывать имеющиеся противопоказания, встречающиеся побочные явления, своевременно обеспечивая их устранение, медикаментозную и алиментарную коррекцию.

Широко применяя гестагены в последние годы, клиницисты встретились с развитием патологического симптомокомплекса, описанного в литературе как синдром непереносимости гестагенов (СНГ). Этот синдром включает психопатологический, метаболический и физикальный компоненты, обусловленные системным действием различных гестагенов или их метаболитов на организм женщины. Поэтому научные исследования, направленные на поиск путей преодоления СНГ, развиваются в двух направлениях: применение новых прогестагенов с максимально селективным прогестероновым действием, а также использование новых путей введения гормонов, в частности, местного, что обеспечивает минимальное системное влияние на организм.

Новое — это не всегда «хорошо забытое старое», поэтому с таким интересом были восприняты недавние весьма интересные исследования о роли прогестерона и других гестагенов в формировании адекватного иммунного ответа на ранних стадиях беременности. Именно в присутствии этого гормона активированные лимфоциты вырабатывают специфический белок — прогестерон-индуцированный блокирующий фактор (PIBF), который оказывает антиабортивное действие. Общепризнанно: для нормального исхода беременности необходимо, чтобы иммунная система матери была способна ее распознать. При нормально протекающей беременности в лимфоцитах периферической крови присутствуют прогестероновые рецепторы, причем доля клеток, содержащих эти рецепторы, увеличивается по мере увеличения срока гестации. У женщин с высоким риском преждевременного прерывания беременности доля клеток, содержащих прогестероновые рецепторы, существенно ниже, чем у здоровых женщин, имеющих такой же срок беременности. PIBF изменяет баланс цитокининов в иммунной системе, обеспечивая нормальное течение беременности.

Именно в разумном сочетании хорошо известного и нового, «доселе неведомого», состоит один из основных принципов «аrs medica» — искусства врачевания.

Антипрогестагены: препараты, показания к применению, противопоказания

Принципы антиэстрогенной и антигестогенной терапии

Селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов (SERM). Эстрогеновые рецепторы принадлежат к группе рецепторов, регулирующих транскрипцию. Женский половой гормон эстрадиол является агонистом этих рецепторов. Существует несколько препаратов, которые являются антагонистами эстрогена.

Интересно, что их эффекты связаны с агонистами эстрогенов в определенных тканях. Вероятно, это объясняется тем, что каждый лиганд индуцирует специфическую конформацию эстрогенового рецептора. Комплексылиганд-эстрогеновый рецептор взаимодействуютс коактиваторами или репрессорами на определенной последовательности гена.

Корегуляторы отличаются в различных тканях, давая возможность каждому SERM формироватьтканеспецифическую активность. Терапевтически значимо то, что виды эстрогеновых и антиэстрогеновых эффектов отличаются по химической структуре вещества среди препаратов данного класса.

Полезно сравнивать профиль активности SERM с эстрадиолом, в частности, в отношении эффектов, которые наблюдаются в постменопаузе. При длительном введении эстрадиола риск рака эндометрия увеличивается. Одновременное введение гестагена предупреждает данный эффект. Рак молочной железы встречается чаще, так же как и тромбоэмболические заболевания.

Эстрадиол эффективно купирует климактерические приливы и потливость. После длительного лечения он снижает частоту переломов вследствие остеопороза заснет предупреждения потери эстрогензависимой части костной массы. Тем не менее эстрогены больше не рекомендуют использовать с этой целью из-за неблагоприятного соотношения пользы и риска.

Селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов

а) Кломифен — производное стильбена, которое вводится внутрь при лечении женского бесплодия. Будучи антагонистом эстрогеновых рецепторов в аденогипофизе, он ослабляет подавление эстрадиолом секреции гонадотропина по принципу обратной связи. Итоговое повышение высвобождения ФСГ вызывает ускорение созревания фолликулов незрелой яйцеклетки.

Например, кломифен можно использовать при лечении расстройств желтой фазы, связанных с нарушением созревания фолликула или при лечении синдрома поликистоза яичников. Поскольку его можно применять только в определенные дни овариального цикла, необходим препарат, которые можно вводить длительно.

б) Тамоксифен — производное стильбена, которое используется при метастазирующем раке молочной железы для блокады эстрогенной стимуляции, вызывающей рост опухолевых клеток. Как смешанный антагонист/частичный агонист эстрогена тамоксифен скорее усиливает, а не ослабляет климактерические жалобы.
В то же время он проявляет агонистические свойства, которые интересны как потенциальный фактор риска,когда планируется использование препарата для профилактики рака молочной железы.

в) Ралоксифен одобрен для лечения и профилактики остеопороза. Как показано в таблице на рисунке ниже, он вызывает другие благоприятные, а также нежелательные реакции.

г) Антагонист эстрогеновых рецепторов фулвестрант — это резервный препарат для лечения гормонозависимого рака молочной железы.

д) Антагонист гестагеновых рецепторов. Примерно через 1 нед. после оплодотворения эмбрион имплантируется в эндометрий в виде бластоцисты. За счет секреции человеческого хорионического гонадотропина (ЧХГ, в основном Л Г) трофобласт поддерживает желтое тело и секрецию прогестерона, что предотвращает менструальное кровотечение.

Мифепристон является антагонистом гестагеновых рецепторов и вызывает отслойку эндометрия. Следовательно, он действует как абортивный препарат в ранний период беременности. Его применение вызвало споры среди врачей (при сравнении побочных эффектов мифепристона с хирургическим вмешательством) и этически идеологические конфликты.

Читайте также:
Фолиевая кислота при планировании беременности - польза, дозировка, продукты и препараты

Антагонист гестагеновых рецепторов

е) Ингибиторы ароматазы — дополнительный принцип антиэстрогенной терапии, который основан на подавлении синтеза эстрогена. Они используются в основном при лечении распространенного рака молочной железы в случае, когда опухоль теряет чувствительность к эстрогену, и у пациенток после менопаузы. Тем не менее один препарат в данном классе (анастрозол) разрешен к использованию при раннем раке молочной железы.

Ароматаза. Фермент превращает андрогены, например тестостерон и андростендион, в эстрогены (эстрадиол и эстрон). Эта реакция включает в себя отщепление метиловой группы на атоме C10 и ароматизацию кольца А. Ароматаза представляет собой изофермент CYP19.

У женщины во время репродуктивной фазы большая часть циркулирующих эстрогенов образуется в яичниках, где эстрадиол синтезируется в зернистых клетках созревающих третичных фолликулов. Оболочечные клетки, окружающие зернистые клетки, обеспечивают предшественниками андрогенов. ФСГ стимулирует образование эстрогенов, индуцируя синтез ароматазы в зернистых клетках. Изоформа 17β-гидроксистероиддегидрогеназа катализирует превращение андростендиона в тестостерон и эстрона в эстрадиол.

После менопаузы яичники не функционируют. Тем не менее эстрогены не исчезают полностью из крови, т. к. они продолжают поступать в кровоток из некоторых других тканей, в частности подкожной жировой ткани, которая продуцирует эстрон. Поэтому при гормонозависимом раке молочной железы ростопухоли стимулируется. Кроме того, раковые клетки молочной железы могут сами продуцировать эстрогены посредством ароматазы.

Следует отметить, что ароматаза имеет значение и у мужчин. В остеобластах она вызывает продукцию остеоанаболического эстрадиола из тестостерона.

Ингибиторы ароматазы служат для устранения экстраовариального синтеза эстрогенов у пациенток с раком молочной железы. Этого эффекта можно добиться только в постменопаузе, т. к., будучи ФСГ-зависимым ферментом, овариальная ароматаза подвергается регуляции женских половых гормонов по принципуобратной связи. Падение концентрации эстрадиола в крови приводит к повышению высвобождения ФСГ с компенсаторным повышением синтеза ароматазы и эстрогенов.

Две группы ингибиторов различают по химической структуре и механизму действия. Стероидные ингибиторы (форместан, экземестан) соединяются с участком связывания андрогена в ферменте и в виде промежуточных продуктов приводят к необратимому его подавлению. Нестероидные ингибиторы (анастрозол, летрозол) присоединяются к разным участкам связывания фермента. Посредством своего триазольного кольца они необратимо взаимодействуют с гемовым железом цитохрома Р450.

Среди побочных эффектов преобладают климактерические жалобы, отражающие снижение уровня эстрогена. В отличие от SERM (тамоксифена, который используется по такому же показанию) ингибиторы ароматазы не стимулируют рост эндометрия и не повышают риск тромбоэмболических осложнений.

Ингибиторы ароматазы

Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 18.3.2021

Менопаузальная гормонотерапия (МГТ)

По статистике, гормоны после менопаузы принимают 55% женщин в Англии, 25% Германии, 12% во Франции и… менее 1% в России. Наши женщины боятся препаратов МГТ, которые идентичны их собственным гормонам, называют их «химией», однако гораздо более спокойно принимают гормональные контрацептивы, которые могут принести гораздо больше неприятностей. Женское население оставляет миллионы в косметологических клиниках, забывая о том, что вовремя начатая МГТ не только спасет их от сердечно-сосудистых заболеваний, но и поможет сохранить внешний вид.

Почему же процент женщин, принимающих МГТ, остается невысоким?

Крупное американское исследование WHI (Women’s Health Initiative, 2002 г.) вызвало драматический период в судьбе менопаузальной гормонзаместительной терапии, что способствовало резкому сокращению МГТ в большинстве стран мира, появлению страхов и сомнений в отношении пользы и рисков.

Преждевременное завершение части исследования по менопаузальной гормонзаместительной терапии (МГТ) привлекло к себе всеобщее внимание. Как женщины, так и врачи чувствовали себя обманутыми, так как терапия, которая до этого считалась полезной для здоровья в долгосрочной перспективе, теперь оказалась опасной. Отличающийся от фактического изложения пресс-релиз предварительной работы прогремел в СМИ за неделю до того, как сама статья стала доступна для большинства читателей. Сообщалось, что исследование было остановлено в связи с повышенным риском развития рака молочной железы, связанным с заместительной гормональной терапией. На самом деле, в скорректированном анализе связь МГТ и рака молочной железы не была статистически значима!

Последующий углубленный анализ результатов WHI показал, что МГТ характеризуется благоприятным профилем пользы/риска у более молодых женщин, которые начинают терапию в близкие к менопаузе сроки. Эти результаты характеризовались сходным защитным воздействием терапии в отношении ИБС и снижения общей смертности, которые были продемонстрированы ранее в крупномасштабных наблюдательных исследованиях с участием относительно молодых женщин. После WHI широкое распространение получила так называемая временная гипотеза или гипотеза «окна терапевтических возможностей», согласно которой существует различное влияние МГТ на атеросклероз и связанные с ним клинические события в зависимости от возраста женщины и времени начала использования МГТ по отношению к моменту наступления менопаузы.

Основными недостатки данного исследования являлись:

  1. Средний возраст участниц исследования — 63 года. Тогда как окончание менструации обычно отмечается в 50 лет, то есть позднее начало терапии.
  2. Выбор не естественных для человека конъюгированных эстрогенов (конъюгированные эстрогены не содержат эстрогенов человека, так как их получают из мочи жеребых кобыл, и их эффекты немного отличаются от натуральных).
  3. Выбор в качестве прогестагена — медроксипрогестерона ацетата (эффекты данного препарата отличаются от эффектов натурального прогестагена, а идеальный прогестаген, добавляемый к принимаемым в климактерии эстрогенам, должен противостоять лишь нежелательным эффектам эстрогена на эндометрий, причем в минимальной дозе).
  4. Высокие дозы эстрогенов и прогестагенов (в настоящее время действует принцип минимально-эффективной дозировки).
  5. Неточная интерпретация данных исследования.

Что же происходит с женским организмом в 45-55 лет?

Эстрадиол — основной гормон, отвечающий за симптомы менопаузы. Еще до наступления менопаузы отмечается постепенное уменьшение частоты овуляторных циклов, когда количество эстрогенов еще в пределах нормальных значений, но прогестерона уже не хватает. Это состояние не вызывает климактерических симптомов. При быстром снижении концентрации эстрадиола проявляются все вазомоторные симптомы и наступает менопауза. Снижение уровня тестостерона происходит медленно и длительное время себя никак не проявляет.

Что будет если МГТ не проводить?

А зачем нужно так «рисковать» и принимать «страшные» гормональные препараты при наступлении менопаузы? Ведь это естественный процесс, может, пусть все идет, как заведено природой? — Но тогда мы неизбежно столкнемся с заболеваниями, которые также предопределены природой.

Читайте также:
Диклофенак при беременности - назначение препарата на разных сроках, последствия, дозировка, аналоги

Сначала появляются ранние симптомы:

  1. вазомоторные – приливы, повышенная потливость;
  2. психологические – депрессивные симптомы, раздражительность, возбудимость, расстройство сна, слабость, ухудшение памяти и снижении концентрации внимания;
  3. общие физические – слабость, головные боли, мышечно-суставные боли, «ползание» мурашек на коже;
  4. урогенитальные и сексуальные – зуд, жжение, сухость, диспареуния, нарушение мочеиспускания;
  5. влияние эстрогенов на кожу – 30% коллагена теряется в первые 5 лет после менопаузы, начинается выпадение волос.

Через некоторое время появятся и поздние нарушения, связанные с длительным дефицитом половых гормонов:

  1. метаболические – центральное, абдоминальное отложение жира (ожирение), инсулинрезистентность и риск сахарного диабета 2 типа;
  2. сердечно-сосудистые – дисфункция эндотелия, повышение общего холестерина, триглицеридов, ЛПНП-ХС и снижение ЛПВП-ХС (инфаркты и инсульты);
  3. скелетно-мышечные – ускорение потери костной ткани (остеопения, остеопороз), повышен риск переломов, саркопения (уменьшение мышечной ткани);
  4. урогенитальные симптомы – атрофический вульвовагинит, учащенное мочеиспускание, циститы, недержание мочи, дизурия.

Еще раз хочется обратить внимание – несмотря на то, что большинство женщин обращается к гормональной терапии из-за вазомоторных симптомов (приливы, потливость), тревожности и нарушений сна, намного важнее предотвратить раннее развитие сердечно-сосудистых заболеваний, ожирения и остеопороза!

Какое обследование проводится перед МГТ

Перед назначением менопаузальной гормональной терапии необходимо обследование (впрочем, которое необходимо проводить хотя бы раз в год и без терапии всем сознательным женщинам старше 45 лет).

Обязательные обследования:

  1. уточнение личного и семейного анамнеза: гистер- или овариэктомия, раки репродуктивных органов, тромбозы, остеопороз/переломы, сердечно-сосудистые заболевания, заболевания ЖКТ, диабет, деменция, заболевания щитовидной железы, курение/алкоголизм, питание, физические нагрузки;
  2. общее обследование: индекс массы тела, артериальное давление, клинический анализ крови, биохимический анализ крови, липидограмма;
  3. гинекологическое исследование: онкоцитология (РАР_тест), УЗИ органов малого таза на 5-7 день менструального цикла либо в любой день при отсутствии менструаций (при толщине эндометрия до 4 мм МГТ не противопоказана, до 7 мм – прогестагены 12-14 дней и контроль УЗИ на 5-й день «менструации»; > 7 мм – гистероскопия и диагностическое выскабливание);
  4. обследование молочных желез – маммография на 5-10 день менструального цикла либо в любой день при отсутствии менструаций (после 40 лет ежегодная);
  5. гормональное обследование: ТТГ.

Дополнительные обследования (при соответствующих данных анамнеза):

  1. УЗИ печени;
  2. кровь на тромбофилические мутации;
  3. гемостазиограмма +Д-димер;
  4. денситометрия поясничного отдела позвоночника и шейки бедра;
  5. колоноскопия;
  6. гормоны на 2-3 день менструального цикла (прогестерон на 20 день), ФСГ, Е2, Пролактин, АМГ, ингибин В;
  7. витамин D, кальций;

Когда пора начинать менопаузальную гормональную терапию?

Как только появится дефицит! Потому что каждый день, прожитый без гормонов, наносит необратимый удар. Атеросклероз, который запустился, уже не остановить. МГТ, назначенная с опозданием, замедлит прогрессию, но она не гарантирует избавления от болезни. Чтобы не упустить момент, надо пройти тест на определение не только овуляции, но и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), который вырабатывается в гипофизе. Когда у женщины снижаются эстрогены, она еще может менструировать, но это не означает, что у нее достаточное количество гормонов. Поэтому Международное общество по менопаузе рекомендует женщинам, начиная с 35 лет, определять уровень фолликулостимулирующего гормона. И, когда он повышается больше 25 мЕд/л и/или появляются нарушения цикла – пора начинать МГТ.

Но проблема в том, что диапазон нормы ФСГ огромен, и для каждой женщины уровень свой. В идеале нужно сдать анализы крови на гормоны в период максимального расцвета – с 19 до 23 лет. Это и будет вашей индивидуальной идеальной нормой. А начиная с 45 лет ежегодно сверять с ней результаты. Но даже если вы впервые слышите о ФСГ – лучше поздно, чем никогда: в 30, 35, 40 лет имеет смысл выяснить свой гормональный статус, чтобы ближе к критическому возрасту было, на что ориентироваться.

Как самостоятельно понять, что пришло время МГТ?

Уровень эстрогенов снизился, если:

  • сбился цикл;
  • определение кислотности (pH) влагалища (норма 3,8 – 4,4, при менопаузе выше 5-6);
  • появились папилломы;
  • кожа и слизистые оболочки сухие;
  • поднимается давление;
  • уменьшилось сексуальное влечение;
  • пропала уверенность в себе;
  • лишний вес не поддается диетам;
  • внутренняя сторона плеч стала дряблой;
  • привычные физические нагрузки кажутся слишком тяжелыми.

Препаратов огромное количество, какие из них наиболее безопасны?

Действует принцип «минимальности» и «натуральности»!

Для менопаузальной гормональной терапии применяются различные препараты, которые могут быть разделены на несколько групп:

  1. эстроген-гестагенные комбинации (их существует очень большое количество, это основная группа препаратов для МГТ);
  2. эстрогены (монотерапия), применяются исключительно у женщин с удаленной маткой (также эстрогены используются местно – во влагалище для лечения симптомов атрофического вагинита).

«Натуральные» эстрогены – это препараты эстрогенов, которые по химической структуре идентичны эстрадиолу, синтезируемому в организме женщин. Благодаря современным технологиям создан синтетический эстрадиол, но по своей химической структуре он идентичен натуральному Эстрадиол–17b.

«Натуральные» гестагены – производные прогестерона (микронизированный прогестерон и Дидрогестерон), по своим эффектам наиболее точно соответствуют эндогенному гормону. Не имеют андрогенной, анаболической и кортикоидной активности.

На сегодняшний день таким критериям более всего соответствует препарат Фемостон. Препараты линейки фемостона имеют различные дозировки, что укладывается в один из основных постулатов современной концепции МГТ – использование наименьшей возможной дозировки, которая сохраняет эффективность.

Препараты для двухфазной терапии – когда еще есть месячные

Фемостон 1/10 и Фемостон 2/10

В состав Фемостона 1/10 входят 28 таблеток. 14 белых, содержащих 1 мг Эстрадиола, и 14 серых, содержащих 1 мг Эстрадиола и 10 мг Дидрогестерона.

Состав Фемостона 2/10 отличается только количеством Эстрадиола

Препараты для монофазной терапии – когда месячные отсутствуют

Фемостон конти 1/5 и Фемостон мини 0,5/2,5

В состав Фемостона конти 1/5 входят 28 таблеток, содержащих 1 мг Эстрадиола и 5 мг Дидрогестерона.

В состав Фемостона мини 0,5/2,5 входят 28 таблеток, содержащих 0,5 мг Эстрадиола и 2,5 мг Дидрогестерона.

Схемы приема МЗТ

Ниже представлена более подробная схема первоначального назначения препаратов фемостон в пременопаузе (то есть до прекращения менструаций, но при наличии характерных климактерических симптомов). Пациенткам, у которых менструации не прекратились, рекомендуют начинать лечение в первый день менструального цикла. Пациенткам с нерегулярным менструальным циклом целесообразно начинать лечение после 10-14 дней монотерапии прогестагеном («химический кюретаж»).

Читайте также:
Партусистен при беременности: показания, влияние на плод, прием при лактации

Далее Вашему вниманию представлен алгоритм первоначального назначения препарата фемостон в постменопаузе (то есть когда уже прошел год и более после последней менструации).

Какой способ применения препаратов лучше?

Трансдермальное (накожное) нанесение позволяет избежать первой стадии печеночного метаболизма, благодаря чему колебания концентрации эстрадиола в плазме крови при применении накожных препаратов незначительны. Метаболизм и выведение эстрадиола при трансдермальном введении подобен метаболизму натуральных эстрогенов.

Большинству пациентов желательно использовать оптимальную и наиболее безопасную на сегодняшний день схему: Дивигель накожно + Утрожестан интравагинально.

Дивигель — существует в двух формах 1,0 мг эстрадиола и 0,5 мг эстрадиола

Схема приема для женщин, у которых сохранена менструальная функция, назначается врачом. Обычно средство прописывают циклом с первого дня после окончания менструации (5 день цикла) в течение 25 дней, после овуляции (c 16 по 25 день цикла) нужно добавлять препараты гестагенов.

Утрожестан – содержит прогестерон микронизированный, существует в двух формах — 100 и 200 мг.

При МГТ в перименопаузе на фоне приема эстрогенов препарат Утрожестан применяется по 200 мг/сут в течение 10-12 дней.

При МГТ в постменопаузе в непрерывном режиме препарат Утрожестан применяется в дозе 100 мг с первого дня приема эстрогенов.

При болях в молочной железе можно добавить прожестожель ежедневно по 1 дозе на каждую молочную железу 2-4 недели.

Противопоказаниями для заместительной гормонотерапии являются:

  • диагностированный или подозреваемый рак молочной железы, рак молочной железы в анамнезе;
  • диагностированные или подозреваемые эстрогензависимые злокачественные образования;
  • вагинальные кровотечения неясной этиологии;
  • предшествующая тромбоэмболия вен (тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочных сосудов);
  • активная или недавно перенесенная артериальная тромбоэмболия;
  • острые заболевания печени, а также заболевания печени в анамнезе (до нормализации лабораторных показателей функции печени);
  • порфирия.

Нужен ли женщинам тестостерон?

Согласно рекомендациям Международного общества по менопаузе (International Menopause Society (IMS)) основное показание для применения тестостерона – лечение уменьшенного сексуального влечения, которое заставляет данную женщину испытывать значительные страдания. До рассмотрения вопроса о проведении терапии тестостероном необходимо решить вопросы, связанные с другими причинами нарушенного сексуального желания и/или возбуждения. К ним относятся диспареуния, депрессия, побочные эффекты лекарственных препаратов, проблемы взаимоотношений и другие проблемы со здоровьем, влияющие на женщину или ее партнера.

В настоящее время возможно применение трансдермальных препартов. На отечественном фармацевтическом рынке существует только один вариант – Андрогель, но его применение у женщин является «off-label», то есть не разрешено инструкцией. Обычно назначается 1/5 пакета в день (то есть 1 г геля/10 мг тестостерона).

Еще более перспективным может стать интравагинальная форма тестостерона, которая также может оказывать благоприятное действие при лечении вульвовагинальной атрофии.

Ключевые положения по применению препаратов тестостерона

  1. Уровни андрогенов у женщин снижаются с возрастом, при этом нет значительного изменения, связанного с естественной менопаузой.
  2. Существуют убедительные доказательства того, что андрогены влияют на сексуальную функцию женщины, и что терапия тестостероном может быть полезной для женщин, которые ощутили утрату сексуального желания и/или возбуждения.
  3. До рассмотрения вопроса о терапии тестостероном женщины должны быть в полной мере обследованы для выявления других, поддающихся лечению причин сексуальной дисфункции, которые должны быть решены.

Самые частые заблуждения:

А как же рак молочной железы, ведь это самая главная причина смерти у женщин?

В этом утверждении много заблуждений. На самом деле рак молочной железы – причина смертности в 4% случаев. Ведущая причина преждевременной смерти – сердечно-сосудистые заболевания (50%), которые запускает инсулинорезистентность. А она возникает на фоне гормональных нарушений.

Что касается самого рака молочной железы, то, когда врачи выявляют его на маммографии, то есть размер опухоли более 1 мм, заболеванию уже более пяти лет. Рак развивается очень медленно. Если вдруг женщина, у которой пока не видно опухоли при маммографии, все же получит гормоны, то препараты лишь помогут проявить существующую онкологию. А так как большинство пациенток на МГТ внимательнее относятся к своему здоровью и регулярно обследуются, опухоль, скорее всего, будет вовремя обнаружена. Что касается статистики, цифры примерно такие: в группе принимающих МГТ 2 случая рака на 1000 женщин. В группе не принимающих – 1. То есть в абсолютных цифрах дополнительный 1 случай на 1000 женщин. При этом все остальные виды рака достоверно снижаются.

Гормоны вызывают побочные эффекты и от них толстеют?

Новые низкодозированные и высокоселективные препараты направлены четко на мишень. Врачи на протяжении многих лет наблюдали за тысячами женщин, которые получали МГТ? Сегодня уже есть уникальные гестагены, метаболически нейтральные, они не приводят к ожирению и вместе с тем не понижают тестостерон, если у женщины нет его избытка. Выработаны и новые схемы лечения. Иногда при применении таблеток с эстрогенами, где-то в 10% случаев, бывают головные боли и боль в венах. В этом случае они заменяются на трансдермальные формы в виде геля.

Зачем мне принимать гормоны, если у меня нет приливов и отличное самочувствие?

Вместе с падением уровня гормонов возникает риск развития возрастных болезней: повышается артериальное давление, возникает ожирение, увеличивается риск развития сахарного диабета второго типа, подагры, остеопороза и онкологических заболеваний.

Вместо таблеток лучше принимать травы и различные фитоэстрогены?

Эффективность данных препаратов по устранению вазомоторных симптомов составляет 30%, что равно эффективности плацебо. При этом данная группа препаратов никаким образом не оказывает профилактического действия на возрастные заболевания (сердечно-сосудистые, онкологические заболевания, остеопороз, ожирение и сахарный диабет).

Рейтинг
( Пока оценок нет )
Понравилась статья? Поделиться с друзьями:
Добавить комментарий

;-) :| :x :twisted: :smile: :shock: :sad: :roll: :razz: :oops: :o :mrgreen: :lol: :idea: :grin: :evil: :cry: :cool: :arrow: :???: :?: :!: